Neuropsychologie

Des souris qui possèdent des glies humaines

Pour avoir une idée de l’ampleur du rôle des cellules gliales dans le cerveau, une équipe de chercheurs de l’Université de Rochester a trouvé un moyen de créer des souris chimériques dont les astrocytes sont génétiquement humains et dont les capacités d’apprentissage étaient plus fortes que celles des souris non chimériques.

Les cellules gliales constituent le système de support des neurones dans le cerveau. Les astrocytes sont des cellules gliales qui occupent l’espace entre les neurones et qui ont pour principal rôle la régulation de la composition du milieu extracellulaire. Chez les humains, les astrocytes sont plus larges et plus complexes que chez la souris. Ce fait n’a pas échappé à Han et collègues (2013), qui ont testé l’hypothèse selon laquelle la disparité entre les deux espèces concernant les capacités d’apprentissage découle en partie des différences astrocytiques.

Pour réaliser le meilleur test possible de cette hypothèse, il était nécessaire de tester les astrocytes des deux espèces en présence de neurones de la même origine dans des animaux vivants. Plutôt que de greffer directement une multitude d’astrocytes humains dans leurs animaux de laboratoire, les chercheurs ont plutôt choisi d’y implanter des cellules gliales progénitrices humaines tout de suite après la naissance des souris. Le rôle principal de ces cellules est de se diviser et d’ainsi créer d’autres types de cellules gliales, dont les astrocytes. Les chercheurs espéraient ainsi obtenir des souris « chimériques » porteuses d’un nombre important d’astrocytes d’origine humaine.

Au premier coup d’œil, l’idée de créer ces animaux chimériques peut sembler impossible à réaliser. L’obstacle le plus important, c’était la possibilité du rejet des cellules génétiquement étrangères par le système immunitaire des souris. Cependant, le système immunitaire agit différemment et plus délicatement dans le système nerveux central que dans la plupart des autres systèmes et organes. Ceci est appréciable à la fois chez la souris et chez l’humain, ce qui facilite les greffes effectuées au cerveau. De plus, l’utilisation d’animaux de laboratoire immunodéficients a d’ailleurs grandement favorisé le succès des greffes et la prolifération des glies humaines.

Lors d’une seconde recherche effectuée au sein du même laboratoire, Windrem et collègues (2014) ont démontré que les cellules gliales originales des souris chimériques disparaissent progressivement au profit des glies humaines. En effet, 9 mois après l’implantation, les cellules gliales progénitrices et les astrocytes génétiquement humains étaient dominants dans le cerveau des souris.

En d’autres mots, la technique utilisée permettait d’obtenir des animaux de laboratoire possédant des neurones de souris, mais des astrocytes en majorité humains.

Des effets sur le comportement

La performance des souris chimériques à plusieurs tests comportementaux a ensuite été comparée à celle d’un groupe contrôle de souris ayant reçu une greffe de cellules gliales progénitrices provenant d’autres souris, et à celle d’un groupe contrôle n’ayant subi aucune greffe au cerveau.

Premièrement, un conditionnement classique a été réalisé chez les animaux en appariant un stimulus sonore à un choc électrique à la patte de l’animal. Les souris chimériques montraient un conditionnement plus rapide et une réaction de peur plus intense suite à la présentation du stimulus sonore. Des résultats identiques ont été obtenus lors d’une tâche similaire utilisant un contexte visuel plutôt que sonore.

Dans une tâche lors de laquelle les souris devaient s’orienter dans un labyrinthe, la performance des souris chimériques augmentait aussi plus rapidement que celle des animaux des groupes contrôle. Finalement, dans une tâche évaluant leur capacité de reconnaissance d’un objet connu placé dans un contexte inconnu, les souris chimériques identifiaient plus facilement l’objet en question que les autres.

En d’autres mots, la greffe de cellules gliales progénitrices semble faciliter l’apprentissage chez les souris.

Les mécanismes physiologiques

Puisque les chercheurs voulaient savoir pourquoi les glies humaines sont plus efficaces que les glies des souris, les mécanismes biologiques permettant d’expliquer les fortes performances des souris chimériques ont aussi été étudiés.

L’astrocyte ne crée pas de potentiel d’action, contrairement au neurone. C’est plutôt une propagation d’ions calcium (Ca2+) à l’intérieur de l’astrocyte qui déclenche l’éjection de signaux chimiques dans le milieu extracellulaire. En observant la propagation du Ca2+ dans les astrocytes prélevés chez les souris, les chercheurs ont noté que celle-ci est trois fois plus rapide pour les astrocytes génétiquement humains que pour les astrocytes de souris.

Des différences entre les synapses des animaux chimériques et celles des souris des groupes contrôle ont aussi été détectées. La signalisation synaptique excitatrice était nettement plus forte dans l’hippocampe des animaux possédant des astrocytes humains.

De plus, la potentialisation à long terme, c’est-à-dire la propriété de renforcement des connexions synaptiques en fonction de l’usage, était aussi plus forte dans l’hippocampe des animaux chimériques. La potentialisation à long terme constitue un mécanisme de plasticité synaptique important.

L’équipe de chercheurs a aussi identifié un mécanisme moléculaire qui semble responsable de cette différence de plasticité synaptique chez les souris chimériques. Selon eux, les astrocytes humains libèrent la cytokine TNF-α en plus grande quantité que les astrocytes de souris. Or, en assez grande quantité, cette cytokine semble induire une augmentation du nombre de récepteurs glutamatergiques de type AMPA. Cela correspond à un mécanisme connu de potentialisation à long terme qui semble lié à la capacité d’apprentissage des souris chimériques.

Ce que j’en retiens

J’ai choisi de présenter ces recherches sur les souris chimériques possédant des astrocytes humains pour leur côté spectaculaire. Le fait même que des chercheurs sont maintenant capables de créer ces animaux en laboratoire est frappant et témoigne de leur immense ingéniosité. Surtout, les différences dans la capacité d’apprentissage entre les souris possédant des glies humaines et celles qui n’en ont pas nous fournissent un rappel inoubliable qu’il n’y a pas que les neurones qui comptent pour expliquer notre intelligence!

Yanick Leblanc-Sirois

Responsable du comité journal du CAREN

Références

Han, X., Chen, M., Wang, F., Windrem, M., Wang, S., Shanz, S., … Nedegaard, M. (2013). Forebrain engraftment by human glial progenitor cells enhances synaptic plasticity and learning in adult mice. Cell Stem Cell, 12, 343-353. doi:10.1016/j.stem.2012.12.015

Windrem, M.S., Shanz, S.J., Morrow, C., Munir, J., Chandler-Militello, D., Wang, S., et Goldman, S.A. (2014). A competitive advantage by neonatally engrafted human glial progenitors yields mice whose brains are chimeric for human glia. The Journal of Neuroscience, 34, 16153-16161. doi:10.1523/jneurosci.1510-14.2014

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