L’effet antidépresseur de la kétamine

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Pourquoi un anesthésique dissociatif, la kétamine, produit-il un effet antidépresseur? Des chercheurs de l’Université du Maryland se sont penchés sur cette question.

                La kétamine est un produit anesthésiant qui a des effets dissociatifs importants. Ceux qui en consomment à des fins récréatives rapportent souvent une sensation de ne plus être dans leur propre corps ou dans le monde réel, et peuvent aussi rapporter des hallucinations visuelles et auditives lorsque les doses sont plus élevées. Pour couronner le tout, une dépendance physique à la kétamine peut survenir à la suite d’un usage répété du produit. Bref, au premier coup d’œil, la kétamine ne ressemble pas à un produit qui serait utilisé dans un contexte de santé mentale.

                Or, la kétamine a aussi un effet antidépresseur qui agit très rapidement, après seulement quelques heures. Cela constitue un avantage de taille par rapport aux antidépresseurs les plus utilisés en ce moment. L’effet des inhibiteurs sélectifs de recapture de sérotonine, par exemple, se manifeste habituellement deux semaines ou plus après le début du traitement.

                Les pharmacologues ont une raison d’espérer qu’il est possible d’obtenir l’effet antidépresseur de la kétamine sans ses effets dissociatifs et anesthésiants. Le mécanisme d’action de ces effets moins souhaitables est déjà connu : la kétamine, tout comme plusieurs autres produits anesthésiants, bloque les récepteurs glutamatergiques NMDA. Cependant, l’efficacité de plusieurs autres antagonistes des récepteurs NMDA contre la dépression semble nulle. Cela suggère qu’un mécanisme d’action différent est impliqué.

                Une équipe de chercheurs de l’Université du Maryland a émis l’hypothèse que les produits du métabolisme de la kétamine, plutôt que la kétamine elle-même, pouvaient être responsables de l’effet antidépresseur (Zanos et al., 2016). Ils ont donc décidé de tester cette hypothèse sur des souris de laboratoire.

                La recherche sur les animaux permet aux chercheurs d’administrer des produits psychotropes dont l’effet n’est pas bien connu dans le cerveau de leurs sujets de recherche, ce qui ne serait pas acceptable chez des sujets humains. En contrepartie, les symptômes dits « dépressifs » se manifestent de manière beaucoup plus simple chez la souris que chez l’humain. Plusieurs tests comportementaux sont donc utilisés pour mesurer l’état dépressif chez la souris. Par exemple, une souris normale placée dans l’eau explore son environnement pour tenter de regagner la terre ferme. Une souris dépressive a plutôt tendance à se laisser flotter sans tenter de s’extraire de l’eau. Le temps passé à tenter de sortir de l’eau est donc utilisé comme une mesure de la dépression chez la souris.

                Les effets secondaires de la kétamine sont aussi simplifiés chez la souris : après tout, comment savoir si une souris est dans un état dissociatif? Chez les souris qui ont reçu une dose de kétamine, les effets secondaires observables sont une augmentation des mouvements et un déficit de coordination motrice.

                Les chercheurs de l’Université du Maryland savaient au départ que l’effet antidépresseur de la kétamine semblait agir plus fortement chez les souris femelles que les souris mâles. Ils ont donc cherché un produit du métabolisme de la kétamine qui, à la suite de l’administration de celle-ci, est présent en plus grande concentration chez les souris femelles. Ils ont trouvé une molécule particulière, l’hydroxynorkétamine (HNK), qui respectait ce critère.

                Les chercheurs ont ensuite administré la HNK à leurs souris de laboratoire dépressives. Ils ont constaté que la HNK possédait un effet antidépresseur, et que celui-ci était plus prononcé lorsque la dose de HNK était plus forte. De plus, les effets secondaires typiques de la kétamine étaient absents. Finalement, les souris neurotypiques ne montraient pas de préférence entre une auto-injection intraveineuse d’une solution incluant de la HNK et une auto-injection d’une solution placebo, ce qui suggère que la HNK ne cause pas de dépendance. En d’autres mots, la HNK semble posséder les effets antidépresseurs rapides de la kétamine, mais pas ses effets secondaires importants.

                Les chercheurs ont aussi pu étudier le mécanisme d’action de la HNK en bloquant l’activation des récepteurs glutamatergiques AMPA lors de l’administration de HNK. Les effets antidépresseurs de la HNK disparaissaient alors, ce qui confirme l’implication des récepteurs AMPA. Pour contraster, l’administration d’un antagoniste des récepteurs NMDA qui n’a pas d’affinité avec les récepteurs AMPA chez les souris n’éliminaient pas les symptômes dépressifs, mais causaient des effets secondaires indésirables.

                Bien sûr, il ne faut pas immédiatement déclarer que la HNK est l’antidépresseur du futur! Les recherches des scientifiques de l’Université du Maryland ont été faites sur des modèles animaux en laboratoire, et l’efficacité de la HNK sur les symptômes dépressifs plus complexes des humains n’a pas encore été démontrée. Cependant, il est permis d’espérer que les recherches futures sur la HNK mèneront au développement d’un antidépresseur à action rapide dont les effets secondaires sont relativement légers, permettant ainsi de traiter la dépression sans délai.

 

Par Yanick Leblanc-Sirois

Référence

                Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P.J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G.I., Alkondon, M., … Gould, T.D. (2016). NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature, 533, 481-486. doi: 10.1038/nature17998